腦死亡概念出現之前，醫學界以心跳永久停止及呼吸永久停頓為死亡的依歸。
到了廿世紀，情況起變化。隨著醫學科技的發展，例如人工呼吸機及體外心臟去纖顫器的發明，還有深切治療專科的開拓與發展，致使一些以往不能救治的情況出現轉機，像體外心臟去纖顫器的使用，令心臟回復跳動，死亡可以「逆轉」。可是，並非所有病人都能救活，有些腦部嚴重受創的，依賴着人工呼吸機，卻長期維持在昏迷狀態。他們究竟是生是死，引發醫學界的討論。直至1960年代，美國有醫生分析了90個符合現今腦死亡定義（瞳孔放大、反射消失、不能自主呼吸及沒有腦電波等）死者的解剖報告，發現他們的腦組織均大量壞死，顯示腦死亡的概念有解剖學上的依據。
與此同時，器官移植的出現也促使醫學界討論腦死亡。1962及1963年間進行了第一宗屍腎、屍肝及屍肺移植，所用的器官均在死者死去不久後摘下。當時有醫生相信，若使用「活的」捐贈者的器官，或會增加受贈者手術成功的機會，然而，當時醫學界對摘除依賴人工呼吸機患者的器官，仍然感到擔憂，就算是摘下極嚴重腦損傷患者的器官亦然。
討論腦死亡的動機，除了關乎器官移植受贈者的福祉外，也關乎如何保護那些大腦已徹底失去功能而昏迷的人，避免因着徒勞無功的治療而承受不必要的傷害。
直到1968年，《美國醫學會期刊》（JAMA）刊登美國哈佛大學醫學院特別委員會的報告，題為〈沒法逆轉昏迷的定義〉（A Definition of Irreversible Coma），奠定世界上第一個腦死亡的診斷準則。時至今日，腦死亡診斷標準已有多番修訂。
參考文獻：
1. De Georgia MA. History of brain death as death: 1968 to the present. J Crit Care. 2014 Aug;29(4):673-8. doi: 10.1016/j.jcrc.2014.04.015. Epub 2014 Apr 26.
2. 英國國民健康服務網站: http://www.nhs.uk/Conditions/Brain-death/Pages/Introduction.aspx (Accessed 21 March, 2016)